圣裘德儿童研究医院的科学家们发现了哪些细胞会导致某些高危人群的髓母细胞瘤。这些发现将帮助研究人员更好地了解该疾病的生物学特性，并开发更好的研究模型并指导他们寻找治疗靶点。该发现今天发表在《自然》杂志上。
髓母细胞瘤是儿童期最常见的恶性脑肿瘤。有四个分子亚群：SHH、WNT、第 3 组和第 4 组。研究已经揭示了哪些神经组织产生 SHH 和 WNT：来自外部颗粒层(颗粒神经元发育的地方)的 SHH 和来自脑干的 WNT。然而，第 3 组和第 4 组髓母细胞瘤的来源更难确定。
现在，科学家们已经追踪了第 3 组和第 4 组髓母细胞瘤到菱形唇的发育起点，菱形唇是小脑早期发育中存在的结构。这是研究人员首次确定第 3 组髓母细胞瘤的特定起源，并强化了先前关于第 4 组的发现。
“第 3 组和第 4 组之间存在这种模糊性和重叠，这使得解决它们的起源具有挑战性，”通讯作者、圣裘德发育神经生物学系的 Paul Northcott 博士说。“我们已经有证据表明，这些群体有某种共同的祖先，然后可能会根据驱动这些肿瘤的遗传事件而发生分歧，但直到现在我们才能明确地说出来。”
“在十多年前帮助发现和描述了第 3 组和第 4 组之后，我的实验室一直对解决它们的发育生物学问题并弄清楚它们是否具有共同的祖先有着强烈的好奇心，”诺斯科特说。
寻找正确的路线图
2019 年，Northcott 和他的团队发表了小鼠小脑发育图谱。这项工作依赖于单细胞转录谱，使研究人员能够比较髓母细胞瘤患者和小鼠小脑的谱。先前的小鼠图谱工作表明，第 4 组髓母细胞瘤起源于单极刷状细胞，其发育也可追溯到菱形唇。但第 3 组髓母细胞瘤的起源仍然不明朗。
诺斯科特随后与西雅图儿童医院的当前研究的共同资深作者凯瑟琳米伦博士合作。米伦和她的团队创建了第一个人类小脑发育图谱。借助人类图谱，Northcott 和他的团队能够在同一物种的背景下寻找不同髓母细胞瘤亚群的转录组特征。值得注意的是，科学家们发现第 3 组和第 4 组都可能来自菱形唇，这是小脑发育的主要区域之一。
“一旦我们有了人类地图集，一切就都打开了，”诺斯科特说。“人类和小鼠小脑发育之间存在这些明显、明显的差异，这表明人类发育有多么复杂。”
在发展道路上发生癌变
把菱形的嘴唇想象成比赛的起跑线。有干细胞和祖细胞聚集，准备起飞。一旦细胞开始它们的旅程，它们就会开始分化，朝着不同的方向发展，成为不同的细胞群。
研究人员将这些来自菱形唇的不同细胞群与第 3 组和第 4 组髓母细胞瘤相匹配。第 3 组细胞更原始(它们更靠近起跑线)，而第 4 组细胞在它们的发展中更进一步(它们使它们在过程中走得更远)。
这些发现回答了为什么第 3 组和第 4 组有一些共同特征但又不同。它们来自相同的一般区域，但来自沿着其发展轨迹的不同细胞群。
研究结果还强调了将不同学科的专业知识结合在一起的合作研究的必要性。例如，除了转录组分析外，研究人员还使用成像技术来帮助他们的研究。Northcott 和他的团队与已故的医学博士 Zoltán Patay 合作完成了这项工作，他当时担任 St. Jude 诊断影像系主任。
该论文的作者 Patay 最近谈到这项研究时说：“这项工作强调了基础研究科学家和临床专家(包括从事研究工作的放射科医师)之间对话和思想交流的必要性和价值。这种合作使相互协同成为可能验证观察性磁共振成像结果和基础研究数据，以确定这些肿瘤在第 3 组和第 4 组髓母细胞瘤中的解剖起源点。这在 St. Jude 是独一无二的。
除了回答一个紧迫的生物学问题外，这些发现还可以帮助研究人员设计更好的模型来研究这些亚群。了解起源细胞还将使研究人员能够比较原始细胞和肿瘤细胞，从而更细致地了解可以在治疗上探索的肿瘤特异性依赖性。